急性痛风性关节炎，如何优选用药？

发布时间：2021-04-08　　浏览次数：1604 次　　 　　

高尿酸血症常由嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致。痛风是指因血尿酸过高而沉积在关节、组织中造成多种损害的一组疾病，其异质性较强，严重者可并发心脑血管疾病、肾功能衰竭等。痛风及高尿酸血症的临床病程常分为4个阶段，即无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期、慢性痛风石及慢性痛风性关节炎。

痛风性关节炎的治疗药物主要是抗急性痛风性关节炎发作药物（秋水仙碱、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、糖皮质激素）、抑制尿酸生成药物（别嘌醇、非布司他等）、促进尿酸排泄药物（苯溴马隆等）、尿酸氧化酶（拉布立酶、普瑞凯希、培戈洛酶）、碱化尿液药物（碳酸氢钠、枸橼酸盐制剂）、IL-1拮抗剂（阿纳白滞素、卡那单抗、利纳西普等）。

（一）抗急性痛风性关节炎发作药物

急性痛风性关节炎的特点为起病急，数小时出现受累关节红、肿、热、痛和功能障碍，好发时间为午夜或清晨；常有诱因，多在饮酒、进食高嘌呤食物等情况下发作；呈自限性，首次发作后大多可于数天至2周内自行缓解；易反复发作，常有家族史；常见单个关节炎，最为好发部位是第1跖趾关节，其次是踝关节、指关节、膝关节和肘关节等，多为单侧发作。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中指出，痛风急性发作期，推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAIDs，对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌者，推荐全身应用糖皮质激素。痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状者，建议首选全身糖皮质激素治疗。疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分≥7分，或≥2个大关节受累，或多关节炎，或一种药物疗效差者，建议两种抗炎镇痛药物联合治疗，如小剂量秋水仙碱与NSAIDs或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用。

《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》中指出，痛风发作时，建议使用秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素（口服、关节内或肌肉注射）作为治疗痛风发作的一线药物，而非IL-1抑制剂，秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素的选择应基于患者的个体化因素。对其他抗炎疗法耐受性差或有禁忌证的痛风发作者，建议使用IL-1抑制剂而非其他治疗。对无法口服药物者，推荐使用糖皮质激素（肌肉、静脉或关节内注射），而非IL-1抑制剂。

①秋水仙碱

秋水仙碱为抗白细胞趋化药物，可抗炎镇痛，且抑制白细胞趋化/黏附/吞噬、减少前列腺素和白三烯的释放，进而控制关节局部的疼痛、肿胀及减轻炎性反应。

存在肝肠循环，肝功能损害时解毒能力下降，易使毒性加重，肝功能不全者慎用；可抑制细胞正常的有丝分裂，对胎儿有致畸作用。育龄期妇女或其配偶在开始治疗前3个月、治疗期间及停药后3个月内应采用有效的避孕措施；孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项：

1）不良反应包括胃肠损害如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等；肝胆损害如肝功能生化指标异常、肝细胞损伤等；

2）泌尿系统损害如血尿、少尿、尿频、排尿困难、肾功能异常、慢性肾功能不全加重、急性肾功能衰竭等；

3）神经系统损害如头晕、头痛、意识障碍等；

4）心血管系统损害如心悸、心动过缓、心肌梗死、循环衰竭等；

5）肌肉骨骼损害如肌无力、肌痛、肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解等；

6）呼吸系统损害如呼吸困难、呼吸急促、哮喘等；

7）代谢和营养障碍如低血糖、低血钾、电解质异常、脱水等；

8）血液系统损害如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制等；

9）全身性损害如乏力、发热、胸痛、寒战、多器官功能衰竭等；

10）精神障碍如厌食、食欲异常、嗜睡等；

11）皮肤及其附件损害如皮疹、瘙痒、脱发等；

12）免疫功能紊乱如过敏反应、过敏样反应、过敏性休克等；

13）其他如视力异常、耳鸣、味觉障碍等。

从小剂量开始，若发生呕吐、腹泻等，应立即停药并就医。秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素，毒性大，一旦过量缺乏解救措施，须避免药物过量。大量使用或误用后可能出现以下急性中毒症状，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃灼热、血尿、少尿、肌无力、谵妄、痉挛、休克、呼吸抑制、心功能衰竭等。

有文献报道，秋水仙碱引起毒性反应的剂量存在个体差异性。其中毒尚无特效解毒剂，不能通过血液透析有效清除，中毒的治疗应从洗胃和预防休克的措施开始，并采取对症治疗和支持性治疗。

秋水仙碱是CYP3A4代谢酶和P-糖蛋白（P-gp）的底物，与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂合并使用会增加秋水仙碱的血药浓度。

CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦，利托那韦，茚地那韦，洛匹那韦，沙奎那韦，奈非那韦，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，克拉霉素，地尔硫卓，葡萄柚汁（因品牌、浓度、饮用量等不同，对CYP3A4的影响差异较大）等。

CYP3A4中等抑制剂如阿瑞匹坦，西咪替丁，环丙沙星，克霉唑，环孢素，决奈达隆，红霉素，氟康唑，氟伏沙明，伊马替尼，维拉帕米等；P-gp抑制剂如维拉帕米，红霉素，克拉霉素，利托那韦，环孢素，奎尼丁，普罗帕酮等。与HMG-CoA还原酶抑制剂（如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等）、贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特等）合用，可能会增加肌无力、肌痛、横纹肌溶解等肌肉损害风险，联合应谨慎。

②非甾体类抗炎药物（NSAIDs）

若无禁忌推荐早期足量、短疗程使用NSAIDs，包括非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂，如依托考昔、双氯芬酸等，可抗炎、镇痛、解热、抗风湿、消肿，并抑制尿酸盐结晶的吞噬。

有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林者，建议优先考虑选择性COX-2抑制剂。

心血管风险是所有NSAIDs的类效应，NSAIDs禁用于冠状动脉搭桥手术者。选择性COX-2抑制剂可能引起心血管事件的危险性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。充血性心力衰竭、水肿或高血压控制不佳、脑卒中或脑缺血发作史者慎用。

NSAIDs可能致肾脏缺血，诱发和加重急慢性肾功能不全，慢性肾脏病者不建议使用。eGFR＞60ml·min-1·（1.73m2）-1时谨慎使用，eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1时不建议长程使用，eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1时禁用。

注意事项：非选择性NSAIDs可同时抑制COX-1和COX-2，引起消化道溃疡或出血、抑制血小板功能的不良反应较为明显，并有肝肾毒性、神经系统和皮肤的不良反应。选择性COX-2抑制剂。对COX-2高度抑制、对COX-1抑制作用无或较少，其消化道、抑制血小板功能的不良反应少，对肾脏的不良反应与非选择性NSAIDs相似，但可增加心血管血栓性事件风险，包括心肌梗死和卒中风险。

③糖皮质激素

镇痛效果与NSAIDs相似，但可更好地缓解关节活动痛，可抗炎、减少白细胞浸润、缓解红肿热痛等，并减轻炎症引起的瘢痕和粘连，主要适于严重急性痛风发作伴明显全身症状，秋水仙碱、NSAIDs治疗无效或使用受限者及肾功能不全者，或当痛风急性发作累及多关节、大关节时。口服如泼尼松，尽量避免使用长效制剂如地塞米松等。不建议口服NSAIDs和全身糖皮质激素联用。

注意事项：对糖尿病、高血压控制不佳者，合并存在感染，有活动性消化道溃疡/出血或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者慎用。使用后注意预防和治疗高血压、糖尿病、水钠潴留、感染等不良反应。

（二）抑制尿酸生成药物

如别嘌醇、非布司他等，可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等的治疗。

①别嘌醇

通过抑制黄嘌呤氧化酶（仅对还原型的黄嘌呤氧化酶有作用）而降低血尿酸浓度，并减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，且改善稳定型心绞痛者血管内皮功能，降低氧化应激，减少冠心病（CAD）者中心肌梗死的发生，同时有一定协同降压作用。通过肾脏排泄，G5期（eGFR<15ml·min-1·(1.73m2)-1）者禁用。

《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》中指出，对HLA-B*5801基因阳性率较高者（如中国汉族、韩国、泰国）和非裔者，建议在开始使用别嘌醇前检测HLA-B*5801基因。对别嘌醇有过敏反应，且无法使用其他口服药物降尿酸治疗者，推荐使用别嘌醇脱敏疗法（起始剂量≤100mg，慢性肾脏病者采用更低剂量）。

注意事项：不良反应有胃肠道反应、肝功能异常、低热、粒细胞减少、过敏性肝坏死、肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、剥脱性皮炎、皮疹、别嘌醇过敏综合征（AHS）等，AHS多见于HLA-B*5801携带者。禁用于严重肝肾功能不全、明显血细胞低下者。用药期间多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利于尿酸排泄。

②非布司他

通过抑制尿酸合成以降低血尿酸浓度，为新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂（对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有作用），其抑酸和降酸作用更强大、持久，抑制尿酸合成的作用比别嘌醇强，常规治疗浓度下不抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶，同时有一定协同降压作用，尤适于慢性肾功能不全者，或别嘌醇过敏或HLA-B*5801基因阳性者。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中指出，非布司他通过肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳。建议eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1时降尿酸药物优先考虑非布司他。CKD4-5期者推荐起始剂量为20mg/d，最大剂量40mg/d。

与别嘌醇相比，其可能增加心脏相关性死亡的风险，服用期间监测心肌梗死和脑卒中的症状与体征，合并心脑血管疾病的老年者使用需谨慎，并密切关注心血管事件。

《2020年美国风湿病学会痛风治疗指南》（2020年）中指出，对有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风者，建议将非布司他改为其他可替代的降尿酸药物。

注意事项：不良反应有恶心、肝功能异常、关节痛、皮疹等，发生率低于别嘌醇。使用前充分评估，对有心血管基础疾病或高危因素者酌情考虑是否使用，并注意监测病情。

（三）促进尿酸排泄药物

如苯溴马隆，其通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，而降低血尿酸浓度，为强力促尿酸排泄药物，可用于痛风性关节炎发作间歇期、慢性痛风性关节炎等的治疗，适于正常饮食情况下尿酸排泄减少者。

《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》（2017年）中指出：肾功能正常者推荐25-100mg/d，eGFR20-60ml·min-1·(1.73m2)-1者推荐50mg/d。

注意事项：

1）不良反应包括胃肠损害如呕吐、腹痛、胃肠道出血等；

2）肝胆损害如肝生化指标异常、肝细胞损伤等；

3）泌尿系统损害如血尿、少尿、尿频、肾功能异常、急性肾功能衰竭等；

4）神经系统损害如头晕、头痛等；全身性损害如乏力、水肿、胸痛、发热等；

5）免疫功能紊乱如过敏反应、过敏样反应等；其他如结膜炎、血小板减少、白细胞减少、心悸、阳痿等；

6）用药期间监测肝、肾功能；

7）用药过程中应密切注意肝损害的症状和体征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等现象，应立即停药并及时就医。服用期间应多饮水以增加尿量。

近期患过肝脏疾病、提示有肝脏疾病（如不明原因的持续性转氨酶升高，黄疸）、酗酒者，使用需谨慎。禁用于eGFR＜20ml·min-1·(1.73m2)-1、急性尿酸性肾病及泌尿系尿酸结石者。尿酸合成增多或有肾结石高危风险者不推荐使用。尿酸排泄增多型使用有增加结石、尿酸性肾病的风险。

避免与其他潜在的肝毒性药物合用；可能增加香豆素类抗凝血药物（如华法林、双香豆素、醋硝香豆素等）的抗凝作用，增加出血风险，若合用，应密切监测凝血酶原时间，严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等。